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【百科】化学降糖药

日期:2018年11月13日  |   已查看:188次
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目前常用的降糖药物按作用的机理共分为八种,主要有胰岛素及其类似物、磺酰脲类促泌剂、二甲双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类衍生物促敏剂、苯茴酸类衍生物促泌剂、GLP-1受体激动剂、DPP-4酶抑制剂和中成药九大类多个品种。

糖尿病是一种因胰岛素绝对或相对不足,或者靶细胞对胰岛素敏感性降低引起的以糖代谢紊乱为主的慢性综合性疾病,其中2型糖尿病的发生是外周胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷共同作用的结果。当糖尿病患者经过饮食和运动治疗以及糖尿病保健教育后,血糖的控制仍不能达到治疗目标时,需采用药物治疗。降糖化学药可大致分为口服降糖药物和注射降糖药物 [1] 。目前国内常用的口服降糖药物分为促胰岛素分泌剂类、二甲双胍类、α-糖苷酶抑制剂类、噻唑烷二酮衍生物、DPP-4酶抑制剂等;其中促胰岛素分泌剂类又分为磺脲类和非磺脲类(格列奈类)。注射降糖药物有胰岛素及类似药物、GLP-1受体激动剂等。降糖中药分类比较复杂,最简单的是按照药物组成分为单方制剂和复方制剂。由于传统中药方剂的抓取、存放、煎煮比较麻烦,中药成药(中成药)的使用比传统煎煮方剂的使用更为普遍。但传统煎煮方剂的疗效更为理想。






化学降糖药种类



促胰岛素分泌剂
促胰岛素分泌剂是备用一线降糖药,这类药物有磺脲类以及非磺脲类。主要通过促进胰岛素分泌而发挥作用,抑制ATP依赖性钾通道,使K+外流,β细胞去极化,Ca2+内流,诱发胰岛素分泌。此外,还可加强胰岛素与其受体结合,解除受体后胰岛素抵抗的作用,使胰岛素作用加强。
磺脲类促泌剂
(一)格列吡嗪(美吡达、瑞易宁、迪沙、依吡达、优哒灵):为二代磺酰脲类药,起效快,药效在人体可持续6-8小时,对降低餐后高血糖特别有效;由于其代谢产物无活性,且排泄较快,因此较格列本脲较少引起低血糖反应,适合老年患者使用。
(二)格列齐特(达美康):为二代磺酰脲类药,其药效比一代甲苯磺丁脲强10倍以上;此外,它还有抑制血小板粘附、聚集作用,可有效防止微血栓形成,从而可预防2型糖尿病的微血管病变。适用于成年型2型糖尿病、2型糖尿病伴肥胖症或伴血管病变者。老年人及肾功能减退者慎用。
(三)格列本脲(优降糖):为第二代磺酰脲类药,它在所有磺酰脲类药中降糖作用较好,为甲苯磺丁脲的200-500倍,其作用可持续24小时。可用于轻、中度非胰岛素依赖型2型糖尿病,但易发生低血糖反应,老人和肾功能不全者应慎用。
(四)格列波脲(克糖利):较一代甲苯磺丁脲强20倍,与格列本脲相比更易吸收、较少发生低血糖;其作用可持续24小时。可用于非胰岛素依赖型2型糖尿病。
(五)格列美脲(亚莫利):为第三代口服磺酰脲类药,其作用机制同其它磺酰脲类药,但能通过与胰岛素无关的途径增加心脏葡萄糖的摄取,比其他口服降糖药更少影响心血管系统;其体内半衰期可长达 9小时,只需每日口服1次。适用于非胰岛素依赖型2型糖尿病。
(六)格列喹酮(糖适平等):第二代口服磺脲类降糖药,为高活性亲胰岛β细胞剂,与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合,可诱导产生适量胰岛素,以降低血糖浓度。口服本品2~2.5小时后达高血药浓度,很快即被完全吸收。血浆半衰期为1.5小时,代谢完全,其代谢产物不具有降血糖作用,代谢产物绝大部分经胆道消化系统排泄。适用于单用饮食控制疗效不满意的轻、中度非胰岛素依赖型2型糖尿病,且病人胰岛B细胞有一定的分泌胰岛素功能,并且无严重的并发症。
以上为目前常用的磺脲类降糖药,其降糖强度从强至弱的次序为:格列本脲>格列吡嗪>格列喹酮>格列齐特
非磺脲类苯茴酸类衍生物促泌剂
可直接改善胰岛素早相分泌缺陷,对降低餐后血糖有着独特的优势。研究发现,瑞格列奈治疗组的胰岛素分泌可恢复至健康对照组水平。瑞格列奈还可以恢复胰岛素脉冲式分泌,并在一定程度上改善胰岛素敏感性。常用药物有瑞格列奈、那格列奈。瑞格列奈(诺和龙):该药不引起严重的低血糖、不引起肝脏损害,有中度肝脏及肾脏损害的患者对该药也有很好的耐受性,药物相互作用较少,适用于餐后血糖的控制。
二甲双胍类
盐酸二甲双胍是首选一线降糖药,本类药物不刺激胰岛β细胞,对正常人几乎无作用,而对2型糖尿病人降血糖作用明显。它不影响胰岛素分泌,主要通过促进外周组织摄取葡萄糖、抑制葡萄糖异生、降低肝糖原输出、延迟葡萄糖在肠道吸收,由此达到降低血糖的作用。常用药物有二甲双胍。二甲双胍(格华止,美迪康):其降糖作用较苯乙双胍弱,但毒性较小,对正常人无降糖作用;与磺酰脲类药比较,本品不刺激胰岛素分泌,因而很少引起低血糖;此外,本品具有增加胰岛素受体、减低胰岛素抵抗的作用,还有改善脂肪代谢及纤维蛋白溶解、减轻血小板聚集作用,有利于缓解心血管并发症的发生与发展,是儿童、超重和肥胖型2型糖尿病的首选药物。主要用于肥胖或超重的2型糖尿病患者,也可用于1型糖尿病患者,可减少胰岛素用量,也可用于对胰岛素抵抗综合征的治疗;由于它对胃肠道的反应大,应于进餐中或餐后服用。肾功能损害患者禁用。
α-糖苷酶抑制剂
α-葡萄糖苷酶抑制剂是备用一线降糖药,本类药物竞争性抑制麦芽糖酶、葡萄糖淀粉酶及蔗糖酶,阻断1,4—糖苷键水解,延缓淀粉、蔗糖及麦芽糖在小肠分解为葡萄糖,降低餐后血糖。其常用药物有:糖-100、阿卡波糖、伏格列波糖。
(一)糖-100:主要成分BTD-1是调节饭后血糖急速增加的大豆发酵提取物,利用枯草芽孢杆菌MORI利用脱脂豆粕生产的。枯草芽孢杆菌MORI产生的1-脱氧野尻霉素(DNJ)对小肠绒毛里面的α-葡萄糖苷酶有很好的抑制活性。
(二)阿卡波糖(拜唐苹):单独使用不引起低血糖,也不影响体重;可与其它类口服降糖药及胰岛素合用。可用于各型糖尿病,以改善2型糖尿病病人餐后血糖,亦可用于对其它口服降糖药药效不明显的患者。
(三)伏格列波糖(倍欣):为新一代α糖苷酶抑制剂。该药对小肠黏膜的α—葡萄苷酶(麦芽糖酶、异麦芽糖酶、苷糖酶)的抑制作用比阿卡波糖强,对来源于胰腺的α—淀粉酶的抑制作用弱。可作为2型糖尿病的首选药,也可与其它类口服降糖药及胰岛素合用
胰岛素增敏剂
本类药物通过提高靶组织对胰岛素的敏感性,提高利用胰岛素的能力,改善糖代谢及脂质代谢,能有限降低空腹及餐后血糖。单独使用不引起低血糖,常与其它类口服降糖药合用,能产生明显的协同作用。其常用药物有罗格列酮、吡格列酮。
(一)罗格列酮(文迪雅):新型胰岛素增敏剂,对于因胰岛素缺乏引起的1型糖尿病患者和胰岛素分泌量极少的2型糖尿病无效。老年患者及肾功能损害者服用时无需调整剂量。贫血、浮肿、心功能不全患者慎用,肝功能不全患者不适用。作为常用的降糖药,文迪雅由于存在引发心血管疾病风险,英国葛兰素史克公司已停止了该药在中国的推广工作,专家建议酌情慎用。
(二)吡格列酮:噻唑烷二酮类抗糖尿病药物,属胰岛素增敏剂,作用机制与胰岛素的存在有关,可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗,增加依赖胰岛素的葡萄糖的处理,并减少肝糖的输出。适用于2型糖尿病(或非胰岛素依赖性糖尿病,NIDDM)。在临床对照试验中,吡格列酮与磺酰脲、二甲双胍或胰岛素合用,能提高疗效。同时随着同类药罗格列酮(文迪雅)在全球的使用受到限制或者禁止,吡格列酮的市场将有所扩大。
二肽基肽酶-4
二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂,自2006年10月以来在全球80多个国家获得批准,2010年在中国上市。它提高一种被称为“肠促胰岛激素”GLP-1的生理机制减少GLP-1在人体内的失活,通过影响胰腺中的β细胞和α细胞来调节葡萄糖水平。目前二肽基肽酶已有多个产品上市,如西格列汀,沙格列汀,维格列汀。
GLP-1受体激动剂
胰高血糖素多肽,GLP-1受体激动剂是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽GIP两种主要的肠促胰素。GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖性的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖分泌、延缓胃排空,通过中枢性的食欲抑制来减少进食量。具有减轻体重作用,并且可能在降低血压等方面有较好的前景。GLP-1的存在是β细胞再生的重要条件。2004年发现,使用GLP-1后,β细胞再生增强而凋亡受抑制,并促进了胰管干细胞向β细胞分化。GLP-1类似物被称为β细胞的分化因子(使新生增加)、生长因子(使复制增强)和生存因子(使生存时间延长、凋亡减少)。2005年FDA批准皮下制剂使用,如艾塞那肽,利拉鲁肽,适用于二甲双胍、磺酰脲类等联合应用不能充分控制血糖的2型糖尿病人。
胰岛素及其类似药物
胰岛素是最有效的糖尿病治疗药物之一,胰岛素制剂在全球糖尿病药物中的使用量也位居首。对于1型糖尿病患者,胰岛素是如今稍有的治疗药物,此外,约有30-40%的2型糖尿病患者最终需要使用胰岛素。目前国内外多家研究机构都在加紧对胰岛素非注射剂的研发。





降糖药副作用



降糖药共同的副作用为低血糖。α-糖苷酶抑制剂、双胍类及胰岛素增敏剂单独使用一般不会引起低血糖,但与其他药物连用时仍可能发生。患者有可能会出现强烈空腹感、出冷汗、全身无力、心悸、手脚发抖、眼睛发花、头疼、发呆等现象,严重时会发生昏迷。应口服碳水化合物或含葡萄糖饮料,严重时应立即注射葡萄糖。
双胍类
双胍类的降糖药对肠胃的伤害较大,容易导致消化不良,严重时可能会导致酮尿和乳酸酸中毒。单独用药不会发生低血糖。
磺脲类
1、低血糖。
2、白细胞减少。可出现嗓子痛,伴有寒战的高热,有口腔炎、全身酸懒等症状。应去医院检查白细胞,如白细胞减少,则更换药物。
3、溶血性贫血。尿呈黄褐色或红色,皮肤及眼睛有黄染,发热,颜面发白,疲劳无力。
苯茴酸类衍生物促泌剂
增加体重。单独用药基本不会低血糖。
α-糖苷酶抑制剂
阿卡波糖(拜唐苹)等α-糖苷酶抑制剂除腹内气体增加外,其他不良反应较少。
胰岛素增敏剂
水潴留,颜面和手脚浮肿,影响食欲体重严重下降时应停药。
GLP-1受体激动剂
胰腺炎病史患者禁用本药。






中药种类



现代药理研究证明,很多单味中药具有降糖作用。但中医药治疗糖尿病,与治疗其他疾病一样,其特点是重视患者的个体差异性和复方的使用。中医药治疗糖尿病不仅在于降低血糖,更重要的是注重防治糖尿病并发症,起到提高生活质量和延长寿命的作用。
单味降糖中药
(一)黄芪:黄芪多糖具有双向调节血糖作用。临床常用黄芪配合滋阴药如生地、玄参、麦冬等治疗糖尿病。
(二)黄连:煎剂有降低血糖作用。从黄连整药中提炼的小檗碱(黄连素)可减少体重,显著改善葡萄糖耐量,还可增加脂肪燃烧,减少脂肪合成。
(三)黄精:有明显的降血糖作用。
(四)地黄(包括生地、熟地):具有降低血糖作用,且可改善血脂异常。临床应用于糖尿病时,多以生地配天冬、枸杞子等。
(五)人参:人参多糖有降血糖作用。人参还能增强胰岛素对糖代谢的影响。对轻症糖尿病,人参可与生地合用,人参每日用量为3~9克。
(六)山药:可显著降低实验小鼠的血糖,并可明显对抗血糖升高。
(七)鬼箭羽:有降血糖及增加体重的作用,并促使胰岛细胞增殖,胰β细胞增生。
(八)麦冬:可降低血糖,并促使胰岛细胞恢复,肝糖原增加。
单药有降糖作用的还有葛根、枸杞子、山萸肉、茯苓、玉竹、桑叶、桑白皮、桑椹、菟丝子、玄参、丹参、知母、仙鹤草、地骨皮、花粉、肉桂等。
复方降糖方剂
中国历代用于治疗糖尿病的方子数不胜数,现选录一部分,供患者参考。以下方剂主要用于治疗2型糖尿病轻型患者,病情严重者仍需配合其他治疗措施。
(一)神仙减水法方(见《奇效良方》,此为现代剂量)
人参、花粉、知母、黄连、苦参、麦门冬、浮萍、白扁豆、黄芪各等份,研末混匀,每次服6克,每日2次。适用于气虚为主的糖尿病。
(二)合沉汤(见《石室秘录》,此为现代剂量)
熟地90克,山萸肉、麦冬各60克,玄参30克,车前子15克,水煎,代茶频饮。适用于肾阴亏虚型糖尿病。
(三)二冬汤(见《医学心悟》,此为现代剂量)
天冬、麦冬各6克,花粉、黄芩、知母、荷叶各3克,人参、甘草各1.5克。水煎服,每日1剂。适用于气阴两虚型糖尿病。
(四)引龙汤(见《辨证录》,此为现代剂量)
玄参90克,肉桂9克,山萸肉12克,麦冬30克,北五味3克,水煎服,每日1剂。适用于阴阳两虚型糖尿病。
(五)白龙散(见《中藏经》,此为现代剂量)
寒水石、甘草、葛根各等份,研末混匀,每次服6克,用麦冬煎浓汤送下,每日1剂。适用于阳明热甚的糖尿病。
(六)麦门冬汤(见《类编朱氏集验医方》,此为现代剂量)
麦冬、黄连、干冬瓜各30克,水煎服。适用于阴虚化热型糖尿病。
(七)消中渴不止方(见《圣惠方》,此为现代剂量)
浮萍草(干)90克,土瓜根45克,制成散剂,每剂6克,牛奶调服。适用于糖尿病口干多饮者。
(八)枸杞汤(见《千金方》,此为现代剂量)
枸杞30克,瓜蒌根、石膏(先煎)、黄连各9克,甘草6克,水煎服。适用于阴虚化热型糖尿病。





服用时间




糖尿病的用药是有讲究的。口服降糖药种类较多,因降糖机制不同而用法不同,且多与进餐时间有关,好几种降糖药是不能在餐后补服的。
1.a-葡萄糖苷酶抑制剂主要有拜糖平、卡博平、倍欣等。这类药物应在餐时与饭同时嚼服。如果在餐后服用,无法起到降糖效果。
2.格列奈类常用的有诺和龙、唐力等,属胰岛素促泌剂。其降糖作用迅速而短暂,模拟生理性胰岛素分泌,主要用于控制餐后高血糖,也称餐时血糖调节剂。餐前半小时或进餐后服用均可引起低血糖,故应在餐前5~ 30分钟服用,不进餐不服药。
3.磺脲类药物常用的有优降糖、达美康、美吡达、迪沙片、糖适平等。大多数磺脲类降糖药需要半小时才起效,而降糖作用的高峰一般在服药后2~3小时出现。因此,建议在餐前20~ 30分钟服用磺脲类降糖药。





人群分类




适合儿童的降糖化学药
由于少年儿童还处于成长阶段,因此选择的药品必须对生长发育无影响,目前经过大规模临床验证的只有盐酸二甲双胍和胰岛素。并且,药量应根据孩子的体重减量使用。儿童糖尿病的治疗策略与成人患者基本相同。对于1型糖尿病,必须用胰岛素治疗,来替代患者自身分泌的不足。对于2型糖尿病,首先控制饮食、加强运动,控制不好则口服盐酸二甲双胍,再控制不好则需使用胰岛素治疗。
适合老人的降糖药
由于老年人新陈代谢缓慢,体力活动减少,身体超重,有可能存在多种心血管、肺、肝脏、肾脏以及高血压等多种疾病,因此老年糖尿病的治疗目标被确定为合理控制血糖、防止低血糖、减少各种急、慢性疾病和并发症的发生和发展。同时强调指出良好控制标准是将血糖控制高限,以适应老年患者耐受低血糖能力较差之特点。以下简介常用几种降糖药在老年患者应用时的注意事项
1、阿卡波糖:老年糖尿病患者首选药物。用药后可能出现腹胀、腹泻、吸收不良等副作用,症状明显需要对症处理。
2、二甲双胍:单独用药很少引起低血糖,可以用于超重、肥胖型老人。存在肺、肝脏、肾脏等多种疾病的老年人慎用。
3、磺脲类药物:能促进胰岛素分泌和释放,但一代如D806、优降糖易致老年患者发生低血糖反应。第二代如达美康较为安全,很少发生低血糖反应,可作为磺脲类药物中治疗老年糖尿病的首选,糖适平适用于伴有肾病或肾功不全的老年糖尿病患者。应注意血糖变化以确定适宜剂量。
4、胰岛素:用于较重或伴合并症如急性感染、坏疽、高渗性昏迷、乳酸酸中毒,严重心脑血管并发症,口服降糖药无效等老年糖尿病患者。一般选择单一品种或预混胰岛素,开始要用小剂量,逐步加量,并与口服降糖药联合应用,以避免剂量过大而诱发低血糖反应。






药物作用




化学降糖药根据其特点可分为胰岛素及类似物、磺酰脲类促泌剂、二甲双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、非磺酰脲类促胰岛素分泌药(格列奈类)、噻唑烷二酮类以及GLP-1受体激动剂。降血糖药可与多种药发生相互作用,如联用合理可提高疗效、减少不良反应,联用不当则可引起相反的结果,应引起注意。
( 1 )胰岛素
① 与磺酰脲类或双胍类口服降糖药联用,能加强胰岛素的降血糖作用和减少不良反应。胰岛素制剂可补充机体胰岛素分泌不足;磺酰脲类可刺激胰岛B 细胞分泌胰岛素;双胍类可促进周围组织细胞对葡萄糖的利用并抑制肝糖原异生。三类药物作用机制不同,故其中两类联用都可增强疗效。
② 与可致血糖升高或降低的药物联用,可降低或增强胰岛素的作用,应注意调整其剂量。
③ 与葡萄糖和氯化钾联用,可减少心律失常的发生,小量胰岛素可加强组织对葡萄糖和钾的利用,增加钾的贮藏,而钾有利于葡萄糖进人缺氧的心肌细胞,三者联用可稳定心肌细胞的膜电位,为心肌提供能源,促进钾进人受损的极化不足的心肌细胞,使心肌功能恢复,故称极化液(GIK )。
④ 与维生素C 混合静脉滴注可使胰岛素失活。
⑤ 与抗凝血药、水杨酸盐、磺胺类及抗癌药甲氨蝶吟等联用可竞争与血浆蛋白结合,从而使血液中游离胰岛素增多,严重者可引起低血糖或低血糖休克。
⑥ 使用胰岛素时,若饮酒或注射含乙醇的药物,可引起低血糖或脑损害。
( 2 )磺酰脲类
① 与可致血糖升高或降低的药物联用,可减弱或增强其降血糖作用,应注意调整其剂量。
② 与磺胺类、水杨酸类、丙磺舒、保泰松、叫噪美辛、甲氨蝶吟、土霉素氯霉素青霉素类联用,可竞争与血浆蛋白结合而引起低血糖反应。
③ 与镇静催眠药联用,磺酰脲类可延缓其体内清除,使其血药浓度升高。
④ 与甲氨蝶吟联用,甲苯磺丁脉可增强甲氨蝶吟的毒性。
⑤ 与利福平联用可使甲苯磺丁脲半衰期缩短,降血糖作用减弱。
⑥ 与口服抗凝血药联用可使甲苯磺丁脉半衰期延长,降血糖作用增强。
⑦ 与别嗦吟醇联用可使氯磺丙脲半衰期延长,降血糖作用增强。
⑧ 乙醇有降血糖作用,磺酰脲类能抑制乙醇代谢,因此服药期间若饮酒,可引起戒酒硫样反应和低血糖。
( 3 )双胍类
① 与利福平联用能使双肌类血药浓度降低50 写。
② 与华法林联用,苯乙双呱能增强其抗凝作用,增加出血倾向。
③ 与四环素联用可增加乳酸的水平。
④ 服用双胍类降糖药期间饮酒,也可引起乳酸增多。


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